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Kurs: Biologie Bibliothek > Lerneinheit 14
Lektion 1: Wie Zellen sich gegenseitig Zeichen gebenSignalweiterleitungswege
Erfahre wie Signale innerhalb einer Zelle vom Startpunkt beim Membranrezeptor weitergeleitet werden. Die Ketten aus Molekülen, die intrazelluläre Signale weiterleiten, werden intrazelluläre Signalübertragungswege genannt.
Einführung
Ist der Prozess der Signalübertragung abgeschlossen, sobald ein Signalmolekül (Ligand) einer Zelle an einen Rezeptor einer anderen Zelle gebunden hat?
Wenn wir über intrazelluläre Rezeptoren reden, deren Liganden innerhalb der Zelle binden und direkt Gene aktivieren, kann die Antwort ja sein. In den meisten Fällen ist das jedoch nicht die Antwort – bei Weitem nicht! Für Rezeptoren, die sich auf der Zellmembran befinden, muss das Signal durch andere Moleküle in der Zelle weitergeleitet werden, in einer Art zellulärem "Telefon".
Die Molekülketten, die Signale innerhalb einer Zelle weiterleiten, werden intrazelluläre Signaltransduktionswege genannt. Hier werden wir uns mit den allgemeinen Charakteristika intrazellulärer Signaltransduktionswege sowie mit einigen Weiterleitungsmechanismen befassen, die üblicherweise in diesen Signalwegen verwendet werden.
Bindung löst einen Signalweg aus
Wenn ein Ligand an einen Zelloberflächenrezeptor bindet, verändert sich die intrazelluläre Domäne des Rezeptors (der Teil innerhalb der Zelle) auf irgendeine Weise. Im Allgemeinen nimmt er eine neue Form an, die ihn als Enzym aktiviert oder andere Moleküle binden lässt.
Die Änderung des Rezeptors löst eine Reihe von Ereignissen an Signalübertragung aus. Zum Beispiel kann der Rezeptor ein anderes Signalmolekül innerhalb der Zelle anschalten, das wiederum sein eigenes Ziel aktiviert. Diese Kettenreaktion kann schließlich zu einer Veränderung des Verhaltens oder der Eigenschaften der Zelle führen, wie in der folgenden Abbildung gezeigt.
Wegen des gerichteten Informationsflusses wird oft der Begriff stromaufwärts verwendet, um Moleküle und Ereignisse zu beschreiben, die früher in der Weiterleitungskette vorkommen, während stromabwärts verwendet werden kann, um diejenigen zu beschreiben, die später kommen (im Verhältnis zu einem bestimmten Molekül). In der Abbildung befindet sich der Rezeptor zum Beispiel stromabwärts des Liganden, aber stromaufwärts der Proteine im Cytosol. Viele Signaltransduktionswege verstärken das ursprüngliche Signal, sodass ein Ligandenmolekül zur Aktivierung vieler Moleküle eines nachfolgenden Ziels führen kann.
Bei den Molekülen, die ein Signal weiterleiten, handelt es sich oft um Proteine. Aber auch Nicht-Protein-Moleküle wie Ionen und Phospholipide können eine wichtige Rolle spielen.
Phosphorylierung
Die Abbildung oben zeigt einen Haufen Kleckse (Signalmoleküle), die als "an" oder "aus" gekennzeichnet sind. Was bedeutet es eigentlich für ein Signalmolekül, ein- oder ausgeschaltet zu sein? Proteine können auf verschiedene Weise aktiviert oder deaktiviert werden.
Einer der häufigsten Tricks zur Veränderung der Proteinaktivität ist jedoch die Addition einer Phosphatgruppe an eine oder mehrere Stellen des Proteins, ein Prozess, der als Phosphorylierung bezeichnet wird.
Phosphatgruppen können nicht an jeden beliebigen Teil eines Proteins binden. Normalerweise sind sie an eine der drei Aminosäuren gebunden, die Hydroxylgruppen (-OH) in ihren Seitenketten besitzen: Tyrosin, Threonin und Serin. Der Transfer der Phosphatgruppe wird durch ein Enzym namens Kinase katalysiert. Zellen enthalten viele verschiedene Kinasen, die verschiedene Ziele phosphorylieren.
Die Phosphorylierung wirkt oft als ein Schalter, aber ihre Wirkung ist von Protein zu Protein unterschiedlich. Manchmal macht die Phosphorylierung ein Protein aktiver (verbessert zum Beispiel die Katalyse oder lässt es an einen Partner binden). In anderen Fällen kann die Phosphorylierung das Protein inaktivieren oder veranlassen, dass es gespalten wird.
Im Allgemeinen ist die Phosphorylierung nicht dauerhaft. Damit Proteine in ihren nicht phosphorylierten Zustand zurückkehren können, besitzen Zellen Enzyme, die Phosphatasen genannt werden. Diese Phosphatasen können eine Phosphatgruppe von ihren Zielmolekülen entfernen.
Beispiel für eine Phosphorylierung: MAPK-Signalkaskade
Um besser verstehen zu können, wie eine Phosphorylierung funktioniert, wollen wir uns ein reales Beispiel eines Signalwegs anschauen, der diese Technik verwendet: Signalübertragung von Wachstumsfaktoren. Insbesondere werden wir einen Teil des Signalwegs des epidermalen Wachstumsfaktors (epidermal growth factor, EGF) untersuchen, der durch eine Reihe von Kinasen wirkt, um eine zelluläre Antwort zu erzeugen.
Diese Abbildung zeigt einen Teil des EGF-Signalwegs:
Die Phosphorylierung (gekennzeichnet als P) ist in vielen Stufen dieses Weges wichtig.
- Wenn Wachstumsfaktor-Liganden an ihre Rezeptoren binden, paaren sich die Rezeptoren und fungieren als Kinasen, wobei Phosphatgruppen an die intrazellulären Schwänze des jeweils anderen Rezeptoren gebunden werden. Mehr erfährst du dazu in dem Artikel über Rezeptoren und Liganden.
- Die aktivierten Rezeptoren lösen eine Reihe von Ereignissen aus (hier ausgelassen, weil sie keine Phosphorylierung beinhalten). Diese Ereignisse aktivieren die Kinase Raf.
- Aktives Raf phosphoryliert und aktiviert MEK, das die ERKs phosphoryliert und aktiviert.
- Die ERKs phosphorylieren und aktivieren eine Vielzahl von Zielmolekülen. Dazu gehören Transkriptionsfaktoren wie c-Myc sowie zytoplasmatische Ziele. Die aktivierten Ziele fördern das Zellwachstum und die Zellteilung.
Zusammen bilden Raf, MEK und die ERKs einen dreistufigen Kinase-Signalweg, der Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-Kaskade genannt wird. (Ein Mitogen ist ein Signal, das bewirkt, dass Zellen die Mitose durchlaufen oder sich teilen.) Da sie eine zentrale Rolle bei der Unterstützung der Zellteilung spielen, sind die Gene für den Wachstumsfaktor-Rezeptor, Raf und c-Myc alle Protoonkogene, was bedeutet, dass überaktive Formen dieser Proteine mit Krebs in Verbindung stehen.
MAP-Kinase-Signalwege sind in der Biologie weit verbreitet: Sie kommen in einer Vielzahl von Organismen vor, vom Menschen über Hefen bis hin zu Pflanzen. Die Ähnlichkeit von MAPK-Kaskaden in verschiedenen Organismen lässt vermuten, dass dieser Weg früh in der evolutionären Geschichte des Lebens auftauchte und bereits in einem gemeinsamen Vorfahren der heutigen Tiere, Pflanzen und Pilze vorhanden war.
Second Messenger
Obwohl Proteine in Signaltransduktionswegen wichtig sind, können auch andere Arten von Molekülen beteiligt sein. Viele Wege beinhalten Second Messenger, kleine, Nicht-Protein-Moleküle, die ein Signal weitergeben, das durch die Bindung eines Liganden (der "First Messenger") an seinen Rezeptor ausgelöst wird.
Zu den Second Messengern gehören
Kalziumionen
Kalziumionen sind ein häufig verwendeter Second Messenger. In den meisten Zellen ist die Konzentration von Kalziumionen (
In Signalwegen, die Kalziumionen als Second Messenger verwenden, setzen stromaufwärts stattfindende Signalereignisse einen Liganden frei, der an ligandengesteuerte Kalziumionenkanäle bindet und diese öffnet. Wenn sich diese Kanäle öffnen, ermöglichen sie es, dass die höheren
Wie kann das freigesetzte
Zyklisches AMP (cAMP)
Ein anderer Second Messenger, der in vielen verschiedenen Zelltypen verwendet wird, ist zyklisches Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP oder cAMP), ein kleines, aus ATP hergestelltes Molekül. Als Reaktion auf ein Signal wandelt das Enzym Adenylylzyklase ATP in cAMP um, wobei zwei Phosphate entfernt werden und das verbleibende Phosphat in einer Ringform an den Zucker gebunden wird.
Einmal erzeugt, kann cAMP das Enzym Proteinkinase A (PKA) aktivieren, wodurch es in der Lage ist, seine Zielmoleküle zu phosphorylieren und das Signal weiterzuleiten. Die Proteinkinase A kommt in einer Vielzahl von Zelltypen vor und hat jeweils unterschiedliche Zielproteine. Dies ermöglicht es dem gleichen cAMP-Second Messenger, unterschiedliche Antworten in verschiedenen Zusammenhängen zu erzeugen.
Die cAMP-Signalübertragung wird durch Enzyme ausgeschaltet, die Phosphodiesterasen genannt werden. Diese brechen den Ring von cAMP auf und wandeln es in Adenosinmonophosphat (AMP) um.
Inositolphosphate
Obwohl wir gewöhnlich bei Zellmembran-Phospholipide als strukturelle Komponenten der Zelle denken, können sie auch wichtige Beteiligten an der Signalübertragung sein. Phospholipide, namens Phosphatidylinositole,, können phosphoryliert und in zwei Hälften gespalten werden, wobei zwei Fragmente freigesetzt werden, die beide als Second Messenger agieren.
Ein Lipid in dieser Gruppe, das bei der Signalübertragung besonders wichtig ist, ist das
DAG verbleibt in der Zellmembran und kann die Proteinkinase C (PKC) aktivieren, wodurch diese ihre eigenen Zielmoleküle phosphorylieren kann.
Und ... es ist sogar noch komplizierter!
Signalwege können sehr schnell sehr kompliziert werden. Die vollständige Version des epidermalen Wachstumsfaktorsignalwegs, den wir vorhin gesehen haben, sieht zum Beispiel wie ein riesiger Haarball aus und benötigt ein ganzes Poster, wenn du versuchst, ihn zu zeichnen! Du kannst dir das in Sals Video zum MAPK-Weg anschauen.
Diese Komplexität entsteht, weil Pfade mit anderen Pfaden interagieren können und dies oft tun. Wenn Pfade interagieren, ermöglichen sie es der Zelle, logische Operationen auszuführen und eine beste Antwort auf mehrere Informationsquellen zu "berechnen". Zum Beispiel können Signale von zwei verschiedenen Pfaden benötigt werden, um eine Antwort zu aktivieren, was einem logischen "UND" ähnelt. Alternativ kann einer von zwei Pfaden die gleiche Antwort auslösen, was wie ein logisches "ODER" ist.
Eine andere Ursache für die Komplexität bei der Signalübertragung ist, dass das gleiche Signalmolekül unterschiedliche Antworten erzeugen kann, abhängig davon, welche Moleküle bereits in der Zelle vorhanden sind.
Dies sind nur einige Beispiele für die Komplexität, die das Untersuchen von Signalwegen herausfordernd aber auch faszinierend machen. Zell-Zell-Signalwege, insbesondere der epidermale Wachstumsfaktor-Signalweg, den wir zuvor gesehen haben, sind ein Forschungsschwerpunkt für Forscher, die neue Medikamente gegen Krebs entwickeln.
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