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Der Citratzyklus

Überblick und Schritte des Citratzyklus, auch bekannt als Krebszyklus oder Tricarbonsäurezyklus (TCA-Zyklus).

Einführung

Wie wichtig ist der Citratzyklus? So wichtig, dass er im aktuellen Sprachgebrauch nicht nur einen, nicht zwei, sondern drei verschiedene Namen hat!
Der Name, den wir hier hauptsächlich verwenden, der Citratzyklus, bezieht sich auf das erste Molekül, das sich während der Reaktionen des Zyklus bildet – Citrat oder, in seiner protonierten Form, Zitronensäure. Du wirst aber auch den Namen Tricarbonsäure (TCA)-Zyklus aufgrund der drei Carboxylgruppen an seinen ersten beiden Zwischenprodukten oder den Namen Krebszyklus nach seinem Entdecker, Hans Krebs, hören.
Welchen Namen du auch immer bevorzugst, der Citratzyklus ist ein zentraler Bestandteil der Zellatmung. Er verwendet Acetyl-CoA – hergestellt durch die oxidative Decarboxylierung von Pyruvat und ursprünglich aus Glukose entstanden – als Ausgangsprodukt und gewinnt in einer Reihe von Redoxreaktionen einen großen Teil der Bindungsenergie in Form von NADH, FADH2 und ATP. Die im TCA-Zyklus erzeugten reduzierten Elektronenträger – NADH und FADH2 – geben ihre Elektronen in die Elektronentransportkette weiter und erzeugen durch oxidative Phosphorylierung den größten Teil des bei der Zellatmung erzeugten ATP.
Im Folgenden werden wir uns genauer ansehen, wie dieser beeindruckende Zyklus funktioniert.

Überblick über den Citratzyklus

In Eukaryoten findet der Citratzyklus in der Matrix der Mitochondrien statt, ebenso wie die Umwandlung von Pyruvat zu Acetyl-CoA. In Prokaryoten finden diese beiden Schritte im Cytoplasma statt. Der Citratzyklus ist ein geschlossener Kreislauf; der letzte Teil des Weges stellt das im ersten Schritt verwendete Molekül wieder her. Der Zyklus umfasst acht Hauptschritte.
Vereinfachte Abbildung des Citratzyklus. Zunächst verbindet sich Acetyl-CoA mit Oxalacetat, einem Molekül mit vier Kohlenstoffatomen, das die CoA-Gruppe verliert und Citrat mit sechs Kohlenstoffatomen bildet. Nachdem Citrat einen Umformungsschritt durchlaufen hat, durchläuft es eine Oxidationsreaktion, wobei Elektronen auf NAD+ übertragen werden, um NADH zu bilden und ein Molekül Kohlendioxid freizusetzen. Das verbleibende Molekül mit fünf Kohlenstoffatomen durchläuft dann eine zweite, ähnliche Reaktion, bei der Elektronen auf NAD+ übertragen werden, um NADH zu bilden und ein Kohlendioxidmolekül freizusetzen. Das verbleibende Molekül mit vier Kohlenstoffatomen durchläuft dann eine Reihe von Umwandlungen, in deren Verlauf GDP und anorganisches Phosphat in GTP umgewandelt werden – oder in einigen Organismen ADP und anorganisches Phosphat in ATP –, ein FAD-Molekül zu FADH2 und ein weiteres NAD+ zu NADH reduziert werden. Am Ende dieser Reihe von Reaktionen wird das Ausgangsmolekül mit vier Kohlenstoffatomen, Oxalacetat, wiederhergestellt, wodurch der Zyklus wieder beginnen kann.
Im ersten Schritt des Zyklus bindet Acetyl-CoA an Oxalacetat, ein Akzeptormolekül mit vier Kohlenstoffatomen, und bildet Citrat, ein Molekül mit sechs Kohlenstoffatomen. Nach einer schnellen Neuanordnung setzt das Molekül mit den sechs Kohlenstoffatomen zwei seiner Kohlenstoffe als Kohlendioxidmoleküle in zwei ähnlichen Reaktionen frei, wobei jedesmal ein Molekül NADH erzeugt wird.1 Die Enzyme, die diese Reaktionen katalysieren, sind Hauptregulatoren des Citratzyklus und beschleunigen oder verlangsamen ihn auf Grundlage des Energiebedarfs der Zelle.2
Das verbleibende Molekül mit den vier Kohlenstoffatomen durchläuft eine Reihe von zusätzlichen Reaktionen, wobei zunächst ein Molekül ATP – oder, in einigen Zellen, ein ähnliches Molekül mit der Bezeichnung GTP – hergestellt wird. Dann wird der Elektronenträger FAD zu FADH2 reduziert und schließlich ein weiteres NADH erzeugt. Diese Reihe von Reaktionen regeneriert das Ausgangsmolekül, Oxalacetat, sodass sich der Zyklus wiederholen kann.
Insgesamt setzt eine Runde des Citratzyklus zwei Kohlendioxidmoleküle frei und produziert drei NADH, ein FADH2 und ein ATP oder GTP. Der Citratzyklus läuft zweimal für jedes Glukosemolekül ab, das in die Zellatmung eintritt, weil pro Glukosemoleül zwei Pyruvat entstehen – und somit zwei Acetyl-CoA.

Schritte des Citratzyklus

Du hast bereits gesehesn, welche Moleküle beim Citratzyklus entstehen. Aber wie genau werden diese Moleküle produziert? Wir werden Schritt für Schritt durch den Zyklus gehen und sehen, wie NADH, FADH2 und ATP/GTP erzeugt werden und wo Kohlendioxidmoleküle freigesetzt werden.
Schritt 1. Im ersten Schritt des Citratzyklus verbindet sich Acetyl-CoA mit Oxalacetat, einem Molekül aus vier Kohlenstoffatomen, wobei die CoA-Gruppe freigesetzt und Citrat, ein Molekül mit sechs Kohlenstoffatomen, gebildet wird.
Schritt 2. Im zweiten Schritt wird Citrat in sein Isomer, Isocitrat, umgewandelt. Dabei handelt es sich eigentlich um eine zweistufige Reaktion, bei der zuerst ein Wassermolekül entfernt und dann wieder angelagert wird. Aus diesem Grund wird der Citratzyklus manchmal mit neun Schritten beschrieben – anstatt mit den acht hier aufgeführten.3
Schritt 3. Im dritten Schritt wird Isocitrat oxidiert und ein Molekül Kohlendioxid freigesetzt. Es entsteht ein Molekül mit fünf Kohlenstoffatomen – α-Ketoglutarat. Während dieses Schritts wird NAD+ zu NADH reduziert. Das Enzym, das diesen Schritt katalysiert, die Isocitratdehydrogenase, ist wichtig bei der Regulierung der Geschwindigkeit des Citratzyklus.
Schritt 4. Der vierte Schritt ähnelt dem dritten Schritt. In diesem Fall wird α-Ketoglutarat oxidiert, NAD+ zu NADH reduziert und dabei ein Kohlendioxidmolekül freigesetzt. Das verbleibende Molekül mit vier Kohlenstoffatomen nimmt Coenzym A auf und bildet die instabile Verbindung Succinyl-CoA. Das Enzym, das diesen Schritt katalysiert, die α-Ketoglutaratdehydrogenase, ist ebenfalls wichtig bei der Regulierung des Citratzyklus.
Detaillierte Darstellung des Citratzyklus, das den Aufbau der verschiedenen Zwischenprodukte des Zyklus und die Enzyme zeigt, die jeden Schritt katalysieren.
Schritt 1. Acetyl-CoA verbindet sich mit Oxalacetat in einer durch Citratsynthase katalysierten Reaktion. Diese Reaktion benötigt außerdem ein Wassermolekül als Reaktant und setzt ein SH-CoA-Molekül als Produkt frei.
Schritt 2. Citrat wird in einer durch Aconitase katalysierten Reaktion in Isocitrat umgewandelt.
Schritt 3. Isocitrat wird in einer durch Isocitratdehydrogenase katalysierten Reaktion in α-Ketoglutarat umgewandelt. Ein NAD+-Molekül wird in dieser Reaktion zu NADH + H+ reduziert und ein Kohlendioxidmolekül wird als Produkt freigesetzt.
Schritt 4. α-Ketoglutarat wird in einer durch α-Ketoglutarat-Dehydrogenase katalysierten Reaktion in Succinyl-CoA umgewandelt. Ein NAD+-Molekül wird in dieser Reaktion zu NADH + H+ reduziert, wobei auch ein SH-CoA-Molekül als Reaktant eingesetzt wird. Ein Kohlendioxidmolekül wird als Produkt freigesetzt.
Schritt 5. Succinyl-CoA wird in einer durch das Enzym Succinyl-CoA-Synthetase katalysierten Reaktion zu Succinat umgewandelt. Diese Reaktion wandelt anorganisches Phosphat, Pi, und GDP in GTP um und setzt auch eine SH-CoA-Gruppe frei.
Schritt 6. Succinat wird in einer durch Succinatdehydrogenase katalysierten Reaktion in Fumarat umgewandelt. FAD wird bei dieser Reaktion zu FADH2 reduziert.
Schritt 7. Fumarat wird in einer durch das Enzym Fumarase katalysierten Reaktion in Malat umgewandelt. Diese Reaktion erfordert ein Wassermolekül als Reaktant.
Schritt 8. Malat wird in einer durch Malatdehydrogenase katalysierten Reaktion in Oxalacetat umgewandelt. Diese Reaktion reduziert ein NAD+-Molekül zu NADH + H+.
Bildquelle: verändert nach "Oxidation of pyruvate and citric acid cycle: Figure 2" von OpenStax College, Biology, CC BY 3,0
Schritt 5. Im fünften Schritt wird das CoA von Succinyl-CoA durch eine Phosphatgruppe ersetzt, die dann auf ADP übertragen wird, um ATP herzustellen. In einigen Zellen wird GDP – Guanosindiphosphat – statt ADP verwendet, wobei GTP – Guanosintriphosphat – entsteht. Das in diesem Schritt hergestellte Molekül mit vier Kohlenstoffatomen ist Succinat.
Schritt 6. Im sechsten Schritt wird Succinat oxidiert und ein anderes Molekül mit vier Kohlenstoffatomen, Fumarat, hergestellt. Bei dieser Reaktion werden zwei Wasserstoffatome – zusammen mit ihren Elektronen – auf FAD übertragen, wobei FADH2 entsteht. Das Enzym, das diesen Schritt ausführt, ist in die innere Membran des Mitochondriums eingebettet, sodass FADH2 seine Elektronen direkt in die Elektronentransportkette übertragen kann.
Schritt 7. Im siebten Schritt wird Fumarat, dem Molekül mit vier Kohlenstoffatomen, Wasser hinzugefügt, um es in ein anderes Molekül mit vier Kohlenstoffatomen, Malat, umzuwandeln.
Schritt 8. Im letzten Schritt des Citratzyklus wird Oxalacetat – die Ausgangsverbindung mit vier Kohlenstoffatomen – durch Oxidation von Malat wiederhergestellt. Ein weiteres Molekül NAD+ wird dabei zu NADH reduziert.

Produkte des Citratzyklus

Lasst uns einen Schritt zurücktreten und ein wenig Bilanz ziehen, das Schicksal der Kohlenstoffe verfolgen, die in den Citratzyklus eintreten, und die reduzierten Elektronenträger – NADH und FADH2 – und ATP zählen.
In einem einzigen Durchlauf des Zyklus
  • treten zwei Kohlenstoffe aus Acetyl-CoA ein und werden zwei Moleküle Kohlendioxid freigesetzt,
  • werden drei Moleküle NADH und ein Molekül FADH2 erzeugt, und
  • wird ein Molekül ATP oder GTP hergestellt.
Diese Mengen beziehen sich auf einen Durchlauf des Zyklus, entsprechend einem Molekül Acetyl-CoA. Pro Glukosemolekül werden zwei Acetyl-CoA-Moleküle produziert. Daher müssen wir diese Mengen mit 2 multiplizieren, wenn wir die Ausbeute pro Glukose erhalten wollen.
Zwei Kohlenstoffe – aus Acetyl-CoA – treten in jedem Durchlauf in den Citratzyklus ein und zwei Kohlendioxidmoleküle werden freigesetzt. Die Kohlendioxidmoleküle enthalten jedoch nicht wirklich die Kohlenstoffatome von dem Acetyl–CoA, das gerade in den Zyklus eingetreten ist. Stattdessen werden die Kohlenstoffe aus Acetyl–CoA zunächst in die Zwischenprodukte des Zyklus eingebaut und erst bei späteren Durchläufen als Kohlendioxid freigesetzt. Nach ausreichend Durchläufen werden alle Kohlenstoffatome aus der Acetylgruppe von Acetyl–CoA als Kohlendioxid freigesetzt sein.

Wo ist das ganze ATP?

Du denkst vielleicht, dass die ATP-Ausbeute des Citratzyklus wenig beeindruckend ist. Die ganze Arbeit für nur ein ATP oder GTP?
Es stimmt, dass der Citratzyklus direkt nicht viel ATP produziert. Er kann jedoch eine Menge ATP indirekt über das entstehende NADH und FADH2 herstellen, Diese Elektronenträger stehen in Verbindung mit der letzten Phase der Zellatmung und übergeben ihre Elektronen in die Elektronentransportkette, um die Herstellung von ATP-Molekülen durch oxidative Phosphorylierung voranzutreiben.

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