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Liganden & Rezeptoren

Arten von Signalmolekülen und die Rezeptoren, an die sie auf Zielzellen binden. Intrazelluläre Rezeptoren, Liganden-gesteuerte Ionenkanäle, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und Rezeptortyrosinkinasen.

Einführung

Genau wie eine Reise von tausend Meilen mit einem einzelnen Schritt beginnt, so beginnt ein komplexer Signalweg innerhalb einer Zelle mit einem einzelnen Schlüsselereignis – der Bindung eines Signalmoleküls, oder Liganden, an sein Empfangsmolekül, oder Rezeptor.
Rezeptoren und Liganden gibt es in vielen Formen, aber sie haben alle eines gemeinsam: Sie kommen in stark übereinstimmenden Paaren vor, wobei ein Rezeptor nur einen (oder einige) spezifische Liganden erkennt und ein Ligand nur an einen (oder einige) Zielrezeptoren bindet. Die Bindung eines Liganden an einen Rezeptor ändert dessen Form oder Aktivität und ermöglicht es, ein Signal zu übertragen oder direkt eine Veränderung innerhalb der Zelle zu bewirken.
Phasen der Signalübertragung: Ligand-Rezeptor-Bindung, Signalweiterleitung, Antwort.
Dieser Artikel konzentriert sich auf die erste Phase (Signalempfang).
In diesem Abschnitt werden wir uns verschiedene Arten von Rezeptoren und Liganden anschauen und sehen, wie sie zusammenwirken, um Informationen von außerhalb der Zelle in eine Veränderung innerhalb der Zelle zu verwandeln.

Arten von Rezeptoren

Rezeptoren gibt es in vielen Arten, aber sie können in zwei Kategorien unterteilt werden: intrazelluläre Rezeptoren, die sich innerhalb der Zelle (im Zytoplasma oder Zellkern) befinden, und Zelloberflächenrezeptoren, die sich auf der Zellmembran befinden.

Intrazelluläre Rezeptoren

Intrazelluläre Rezeptoren sind Rezeptorproteine, die sich im Zellinneren, typischerweise im Zytoplasma oder im Zellkern, befinden. In den meisten Fällen sind die Liganden von intrazellulären Rezeptoren kleine, hydrophobe (wassermeidende) Moleküle, da sie in der Lage sein müssen, die Zellmembran zu durchqueren, um ihre Rezeptoren zu erreichen. Die primären Rezeptoren für hydrophobe Steroidhormone, wie die Sexualhormone Estradiol (ein Östrogen) und Testosteron, sind beispielsweise intrazellulär.1,2
Wenn ein Hormon in eine Zelle eindringt und an seinen Rezeptor bindet, bewirkt es, dass der Rezeptor seine Form ändert, wodurch der Rezeptor-Hormon-Komplex in den Zellkern eindringen kann (falls er nicht bereits dort war) und die Genaktivität reguliert. Durch Hormonbindung werden Regionen des Rezeptors freigelegt, die eine DNA-Bindungsaktivität aufweisen, was bedeutet, dass sie sich an spezifische DNA-Sequenzen binden können. Diese Sequenzen befinden sich neben bestimmten Genen in der DNA der Zelle, und wenn der Rezeptor neben diesen Genen bindet, verändert er deren Transkriptionsniveau.
Darstellung eines Signalwegs, an dem ein intrazellulärer Rezeptor beteiligt ist. Der Ligand durchquert die Zellmembran und bindet an den Rezeptor im Zytoplasma. Der Rezeptor bewegt sich dann in den Zellkern, wo er DNA bindet, um die Transkription zu regulieren.
Bildquelle: "Signaling molecules and cell receptors: Figure 3," von OpenStax College, Biology (CC BY 3,0).
Viele Signalwege, an denen sowohl intrazelluläre als auch Zelloberflächenrezeptoren beteiligt sind, verursachen Veränderungen bei der Transkription von Genen. Jedoch sind intrazelluläre Rezeptoren einzigartig, weil sie diese Veränderungen sehr direkt verursachen, indem sie an die DNA binden und die Transkription selbst verändern.

Zelloberflächenrezeptoren

Zelloberflächenrezeptoren sind membranverankerte Proteine, die an Liganden an der äußeren Oberfläche der Zelle binden. Bei dieser Art der Signalübertragung muss der Ligand die Zellmembran nicht durchqueren. So können viele verschiedene Arten von Molekülen (einschließlich große, hydrophile oder "wasserliebende") als Liganden dienen.
Ein typischer Zelloberflächenrezeptor weist drei verschiedene Domänen, oder Proteinregionen, auf: eine extrazelluläre ("außerhalb der Zelle") Liganden-bindende Domäne, eine hydrophobe Domäne, die sich durch die Membran erstreckt, und eine intrazelluläre Domäne ("innerhalb der Zelle") , die oft ein Signal sendet. Die Größe und Struktur dieser Regionen kann in Abhängigkeit von der Art des Rezeptors stark variieren und die hydrophobe Region kann aus mehreren Abschnitten von Aminosäuren bestehen, die die Membran überspannen.
Es gibt viele Arten von Zelloberflächenrezeptoren, aber hier werden wir auf drei häufigsten Typen schauen: Liganden-gesteuerte Ionenkanäle, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und Rezeptortyrosinkinasen.

Liganden-gesteuerte Ionenkanäle

Liganden-gesteuerte Ionenkanäle sind Ionenkanäle, die sich als Reaktion auf die Bindung eines Liganden öffnen können. Um einen Kanal zu bilden, besitzt diese Art von Zelloberflächenrezeptor eine membranüberspannende Region mit einem hydrophilen (wasserliebenden) Kanal in der Mitte. Der Kanal lässt Ionen die Membran durchqueren, ohne den hydrophoben Kern der Phospholipid-Doppelschicht berühren zu müssen.
Wenn ein Ligand an die extrazelluläre Region des Kanals bindet, ändert sich die Struktur des Proteins derart, dass Ionen eines bestimmten Typs, wie beispielsweise Ca2+ oder Cl, hindurch wandern können. In einigen Fällen trifft allerdings das Gegenteil zu: Der Kanal ist normalerweise offen und die Ligandenbindung bewirkt, dass er sich schließt. Änderungen der Ionenkonzentrationen innerhalb der Zelle können die Aktivität anderer Moleküle, wie Ionen-bindender Enzyme und spannungsempfindlicher Kanäle, verändern, um eine Antwort zu erzeugen. Neuronen, oder Nervenzellen, besitzen Liganden-gesteuerte Kanäle, an die Neurotransmitter binden.
Abbildung eines liganden-gesteuerten Ionenkanals. Wenn der Ligand an einen geschlossenen Ionenkanal in der Zellmembran bindet, öffnet sich der Ionenkanal und Ionen können durch ihn hindurchtreten und sich in die Zelle hinein oder aus ihr heraus bewegen (abwärts ihres Konzentrationsgradienten).
Abbildung verändert nach "Signaling molecules and cell receptors: Figure 4," von OpenStax College, Biology (CC BY 3,0).

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) sind eine große Familie von Zelloberflächenrezeptoren, die eine gemeinsame Struktur und eine gemeinsame Methode der Signalübertragung besitzen. Die Mitglieder der GPCR-Familie bestehen alle aus sieben verschiedenen Proteinsegmente, die die Membran durchspannen, und sie übertragen Signale innerhalb der Zelle durch ein Protein, das als G-Protein bezeichnet wird (mehr Details weiter unten).
GPCRs sind vielfältig und binden viele verschiedene Arten von Liganden. Eine besonders interessante Klasse von GPCRs sind die olfaktorischen (Geruchs-) Rezeptoren. Beim Menschen gibt es etwa 800 von ihnen und jeder bindet sein eigenes "Duftmolekül" – wie zum Beispiel eine bestimmte Chemikalie im Parfüm oder eine bestimmte Verbindung, die von verrottenden Fischen freigesetzt wird – und bewirkt, dass ein Signal an das Gehirn gesendet wird, das uns einen Geruch riechen lässt!3
Wenn kein Ligand vorhanden ist, wartet ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor auf der Zellmembran in einem inaktiven Zustand. Zumindest bei einigen Arten von GPCRs ist der inaktive Rezeptor bereits an sein Signalübertragungsziel, ein G-Protein, gebunden.4.
Es gibt verschiedene Arten von G-Proteinen, aber sie binden alle das Nukleotid Guanosintriphosphat (GTP), das sie unter Bildung von GDP abbauen (hydrolysieren) können. Ein an GTP gebundenes G-Protein ist aktiv oder "an", während ein an GDP gebundenes G-Protein inaktiv oder "aus" ist. Bei den G-Proteinen der GPCRs handelt es sich um eine Art, die aus drei Untereinheiten besteht und heterotrimeres G-Protein genannt wird. Wenn sie an einen inaktiven Rezeptor gebunden sind, befinden sich diese in der "aus"-Form (gebunden an GDP).
Abbildung des Zyklus der GPCR-Signalübertragung.
  1. Wenn ein Signalmolekül an den GPCR bindet, tauscht die Alpha-Untereinheit des G-Proteins GDP gegen GTP aus.
  2. Die Alpha-Untereinheit trennt sich von den Beta- und Gamma-Untereinheiten ab und interagiert mit anderen Molekülen, was letztendlich eine zelluläre Antwort auslöst. (Die Beta-und Gamma-Untereinheiten können in einigen Fällen auch an der Signalübertragung beteiligt sein.)
  3. GTP wird zu GDP hydrolysiert und das Signalmolekül löst sich vom Rezeptor ab.
  4. Die Alpha-Untereinheit bindet wieder gemeinsam mit den Beta- und Gamma-Untereinheiten am Rezeptor.
Der Zyklus wiederholt sich, wenn ein neuer Ligand am Rezeptor bindet.
Abbildung verändert nach "Signaling molecules and cell receptors: Figure 5," von OpenStax College, Biology (CC BY 3,0).
Die Bindung eines Liganden verändert jedoch die Situation: Der GPCR wird aktiviert und bewirkt, dass das G-Protein GTP statt GDP bindet. Das nun aktive G-Protein teilt sich in zwei Teile (eines heißt α-Untereinheit, das andere besteht aus der β- und γ-Untereinheit), die sich vom GPCR ablösen. Die Untereinheiten können mit anderen Proteinen interagieren und einen Signalweg auslösen, der zu einer Antwort führt.
Schließlich hydrolysiert die α-Untereinheit GTP zurück zu GDP und das G-Protein wird wieder inaktiv. Das inaktive G-Protein wird wieder zu einer Einheit aus drei Unterteilen zusammengesetzt, die an ein GPCR gebunden ist. Bei der Signalübertragung unter Verwendung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren handelt es sich um einen Zyklus, der sich als Reaktion auf die Ligandenbindung immer und immer wieder wiederholen kann.
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren spielen viele verschiedene Rollen im menschlichen Körper und eine Beeinträchtigung der GPCR-Signalübertragung kann Krankheiten verursachen.

Rezeptortyrosinkinasen

Enzyme-gekoppelte Rezeptoren sind Zelloberflächenrezeptoren mit intrazellulären Domänen, die mit einem Enzym assoziiert sind. In einigen Fällen ist die intrazelluläre Domäne des Empfängers tatsächlich ein Enzym, das eine Reaktion auslösen kann. Andere Enzym-gekoppelte Rezeptoren besitzen eine intrazelluläre Domäne, die mit einem Enzym interagiert.5
Die Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) sind eine Klasse von enzym-gekoppelten Rezeptoren, die beim Menschen und vielen anderen Spezies vorhanden sind. Eine Kinase ist einfach ein Enzym, das Phosphatgruppen an ein Protein oder ein anderes Ziel überträgt. Eine Rezeptortyrosinkinase überträgt Phosphatgruppen spezifisch auf die Aminosäure Tyrosin.
Wie funktioniert die Signalübertragung mithilfe von RTKs? In einem typischen Beispiel binden Signalmoleküle zuerst an die extrazellulären Domänen von zwei benachbarten Rezeptortyrosinkinasen. Die beiden benachbarten Rezeptoren bilden dann eine Zweiergruppe (dimerisieren). Die Rezeptoren binden dann gegenseitig Phosphate an die Tyrosinreste in den jeweils anderen intrazellulären Domänen. Das phosphorylierte Tyrosin kann das Signal an andere Moleküle in der Zelle übertragen.
Abbildung von Rezeptortyrosinkinasen, die die Ligandenbindung und Rezeptorautophosphorylierung zeigt.
Wenn Signalmoleküle an zwei nahe gelegene Rezeptoren binden, dimerisieren die Rezeptoren (binden sich paarweise).
Die gepaarten Rezeptoren phosphorylieren sich gegenseitig an den Tyrosinresten in der intrazellulären Domäne (dem Teil des Proteins innerhalb der Zelle).
Die phosphorylierten Rezeptoren können mit anderen Proteinen in der Zelle interagieren, um Signalwege auszulösen, die zu einer Antwort führen.
Abbildung verändert nach "Signaling molecules and cell receptors: Figure 7," von OpenStax College, Biology (CC BY 3,0).
In vielen Fällen dienen die phosphorylierten Rezeptoren als Andockplattform für andere Proteine, die spezielle Arten von Bindungsdomänen enthalten. Eine Vielzahl von Proteinen enthält diese Domänen und wenn eines dieser Proteine ​​bindet, kann es eine nachgeschaltete Signalkaskade einleiten, die zu einer zellulären Antwort führt.6,7
Rezeptortyrosinkinasen sind für viele Signalprozesse beim Menschen entscheidend. Zum Beispiel binden sie an Wachstumsfaktoren, Signalmoleküle, die die Zellteilung und das Überleben fördern. Zu den Wachstumsfaktoren gehören der Platelet-derived Growth Factor (PDGF), der an der Wundheilung beteiligt ist, und der Nervenwachstumsfaktor (NGF), der kontinuierlich an bestimmte Neuronentypen abgegeben werden muss, um sie am Leben zu erhalten.8 Aufgrund ihrer Rolle bei der Signalübertragung von Wachstumsfaktoren sind Rezeptortyrosinkinasen im Körper essenziell, aber ihre Aktivität muss im Gleichgewicht gehalten werden: Überaktive Wachstumsfaktorrezeptoren stehen mit einigen Typen von Krebserkrankungen in Verbindung.

Arten von Liganden

Liganden, die von signalgebenden Zellen produziert werden und mit Rezeptoren in oder auf Zielzellen interagieren, gibt es in vielen verschiedenen Varianten. Einige sind Proteine, andere sind hydrophobe Moleküle wie Steroide und andere sind Gase wie Stickstoffmonoxid. Hier werden wir einige Beispiele für verschiedene Arten von Liganden betrachten.

Liganden, die in die Zelle gelangen können

Kleine, hydrophobe Liganden können die Zellmembran passieren und an intrazelluläre Rezeptoren im Zellkern oder im Zytoplasma binden. Im menschlichen Körper sind einige der wichtigsten Liganden dieses Typs die Steroidhormone.
Zu den bekannten Steroidhormonen gehören das weibliche Sexualhormon Estradiol, eine Art von Östrogen ist, und das männliche Geschlechtshormon Testosteron. Vitamin D, ein Molekül, das in der Haut unter Verwendung von Energie aus Licht synthetisiert wird, ist ein weiteres Beispiel für ein Steroidhormon. Da sie hydrophob sind, haben diese Hormone keine Schwierigkeiten, die Zellmembran zu passieren, aber sie müssen sich an Trägerproteine ​​binden, um durch den (wässrigen) Blutkreislauf wandern zu können.
Chemische Strukturen von Estradiol und Testosteron. Beide haben vier kondensierte Kohlenwasserstoffringe. Die beiden Hormone unterscheiden sich in den Doppelbindungsmustern der Ringe und in den daran gebundenen funktionellen Gruppen.
Abbildung verändert nach "Signaling molecules and cell receptors: Figure 8," von OpenStax College, Biology (CC BY 3,0).
Stickstoffmonoxid (NO) ist ein Gas, das als Ligand wirkt. Wie Steroidhormone kann es dank seiner geringen Größe direkt über die Zellmembran diffundieren. Eine seiner Schlüsselrollen ist es, in der die Blutgefäße umgebenden glatten Muskulatur einen Signlaweg zu aktivieren, der den Muskel entspannen und die Blutgefäße sich ausdehnen (erweitern) lässt. Tatsächlich behandelt das Medikament Nitroglycerin Herzerkrankungen, indem die Freisetzung von NO ausgelöst und dadurch die Gefäße erweitert werden, um den Blutfluss zum Herzen wiederherzustellen.
NO ist in letzter Zeit besser bekannt geworden, weil verschreibungspflichtige Medikamente gegen erektile Dysfunktion, wie z. B. Viagra, auf den Weg abzielen, den es beeinflusst.

Liganden, die an der Außenseite der Zelle binden

Wasserlösliche Liganden sind polar oder geladen und können die Zellmembran nicht ohne weiteres durchqueren. Daher binden die meisten wasserlöslichen Liganden an die extrazellulären Domänen von Zelloberflächenrezeptoren und verbleiben auf der äußeren Oberfläche der Zelle.
Peptidhormone bilden die größte und vielfältigste Klasse von wasserlöslichen Liganden. Zum Beispiel gehören Wachstumsfaktoren, Hormone wie Insulin und bestimmte Neurotransmitter in diese Kategorie. Peptidhormone können nur wenige Aminosäuren lang sein, wie die schmerzhemmenden Enkephaline, oder bis zu hundert oder mehr aneinandergereihte Aminosäuren umfassen.9
Enkephalin: ein kurzes Peptidhormon der Sequenz Tyr-Gly-Gly-Phe-Met.
Wie oben erwähnt, sind einige Neurotransmitter Proteine. Viele andere Neurotransmitter sind jedoch kleine, hydrophile (wasserliebende) organische Moleküle. Einige Neurotransmitter sind Standardaminosäuren, wie Glutamat und Glycin, und andere sind modifizierte oder Nicht-Standardaminosäuren.
Glycin: eine Aminosäure.

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