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Signalweiterleitungswege

Erfahre wie Signale innerhalb einer Zelle vom Startpunkt beim Membranrezeptor weitergeleitet werden. Die Ketten aus Molekülen, die intrazelluläre Signale weiterleiten, werden intrazelluläre Signalübertragungswege genannt.

Einführung

Ist der Prozess der Signalübertragung abgeschlossen, sobald ein Signalmolekül (Ligand) einer Zelle an einen Rezeptor einer anderen Zelle gebunden hat?
Wenn wir über intrazelluläre Rezeptoren reden, deren Liganden innerhalb der Zelle binden und direkt Gene aktivieren, kann die Antwort ja sein. In den meisten Fällen ist das jedoch nicht die Antwort – bei Weitem nicht! Für Rezeptoren, die sich auf der Zellmembran befinden, muss das Signal durch andere Moleküle in der Zelle weitergeleitet werden, in einer Art zellulärem "Telefon".
Die Molekülketten, die Signale innerhalb einer Zelle weiterleiten, werden intrazelluläre Signaltransduktionswege genannt. Hier werden wir uns mit den allgemeinen Charakteristika intrazellulärer Signaltransduktionswege sowie mit einigen Weiterleitungsmechanismen befassen, die üblicherweise in diesen Signalwegen verwendet werden.

Bindung löst einen Signalweg aus

Wenn ein Ligand an einen Zelloberflächenrezeptor bindet, verändert sich die intrazelluläre Domäne des Rezeptors (der Teil innerhalb der Zelle) auf irgendeine Weise. Im Allgemeinen nimmt er eine neue Form an, die ihn als Enzym aktiviert oder andere Moleküle binden lässt.
Die Änderung des Rezeptors löst eine Reihe von Ereignissen an Signalübertragung aus. Zum Beispiel kann der Rezeptor ein anderes Signalmolekül innerhalb der Zelle anschalten, das wiederum sein eigenes Ziel aktiviert. Diese Kettenreaktion kann schließlich zu einer Veränderung des Verhaltens oder der Eigenschaften der Zelle führen, wie in der folgenden Abbildung gezeigt.
Schema im Cartoon-Stil, das zeigt, wie die Komponenten eines hypothetischen Signalwegs sequenziell aktiviert werden, wobei einer den nächsten einschaltet, um eine zelluläre Antwort zu erzeugen.
Wegen des gerichteten Informationsflusses wird oft der Begriff stromaufwärts verwendet, um Moleküle und Ereignisse zu beschreiben, die früher in der Weiterleitungskette vorkommen, während stromabwärts verwendet werden kann, um diejenigen zu beschreiben, die später kommen (im Verhältnis zu einem bestimmten Molekül). In der Abbildung befindet sich der Rezeptor zum Beispiel stromabwärts des Liganden, aber stromaufwärts der Proteine ​​im Cytosol. Viele Signaltransduktionswege verstärken das ursprüngliche Signal, sodass ein Ligandenmolekül zur Aktivierung vieler Moleküle eines nachfolgenden Ziels führen kann.
Bei den Molekülen, die ein Signal weiterleiten, handelt es sich oft um Proteine. Aber auch Nicht-Protein-Moleküle wie Ionen und Phospholipide können eine wichtige Rolle spielen.

Phosphorylierung

Die Abbildung oben zeigt einen Haufen Kleckse (Signalmoleküle), die als "an" oder "aus" gekennzeichnet sind. Was bedeutet es eigentlich für ein Signalmolekül, ein- oder ausgeschaltet zu sein? Proteine ​​können auf verschiedene Weise aktiviert oder deaktiviert werden. Einer der häufigsten Tricks zur Veränderung der Proteinaktivität ist jedoch die Addition einer Phosphatgruppe an eine oder mehrere Stellen des Proteins, ein Prozess, der als Phosphorylierung bezeichnet wird.
Diagramm eines phosphorylierten Proteins, das eine an einen Serinrest gebundene Phosphatgruppe trägt und die tatsächliche chemische Struktur der Bindung zeigt.
Phosphatgruppen können nicht an jeden beliebigen Teil eines Proteins binden. Normalerweise sind sie an eine der drei Aminosäuren gebunden, die Hydroxylgruppen (-OH) in ihren Seitenketten besitzen: Tyrosin, Threonin und Serin. Der Transfer der Phosphatgruppe wird durch ein Enzym namens Kinase katalysiert. Zellen enthalten viele verschiedene Kinasen, die verschiedene Ziele phosphorylieren.
Die Phosphorylierung wirkt oft als ein Schalter, aber ihre Wirkung ist von Protein zu Protein unterschiedlich. Manchmal macht die Phosphorylierung ein Protein aktiver (verbessert zum Beispiel die Katalyse oder lässt es an einen Partner binden). In anderen Fällen kann die Phosphorylierung das Protein inaktivieren oder veranlassen, dass es gespalten wird.
Im Allgemeinen ist die Phosphorylierung nicht dauerhaft. Damit Proteine ​​in ihren nicht phosphorylierten Zustand zurückkehren können, besitzen Zellen Enzyme, die Phosphatasen genannt werden. Diese Phosphatasen können eine Phosphatgruppe von ihren Zielmolekülen entfernen.
Cartoon-Diagramm, das zeigt, wie ein Protein durch eine Kinase durch die Zugabe eines Phosphats von ATP phosphoryliert, ADP als ein Nebenprodukt erzeugt und durch eine Phosphatase dephosphoryliert wird, wobei Pi (anorganisches Phosphat) als ein Nebenprodukt freigesetzt wird. Die beiden Reaktionen bilden einen Zyklus, in dem das Protein zwischen zwei Zuständen wechselt.

Beispiel für eine Phosphorylierung: MAPK-Signalkaskade

Um besser verstehen zu können, wie eine Phosphorylierung funktioniert, wollen wir uns ein reales Beispiel eines Signalwegs anschauen, der diese Technik verwendet: Signalübertragung von Wachstumsfaktoren. Insbesondere werden wir einen Teil des Signalwegs des epidermalen Wachstumsfaktors (epidermal growth factor, EGF) untersuchen, der durch eine Reihe von Kinasen wirkt, um eine zelluläre Antwort zu erzeugen.
Diese Abbildung zeigt einen Teil des EGF-Signalwegs:
Die Phosphorylierung (gekennzeichnet als P) ist in vielen Stufen dieses Weges wichtig.
  • Wenn Wachstumsfaktor-Liganden an ihre Rezeptoren binden, paaren sich die Rezeptoren und fungieren als Kinasen, wobei Phosphatgruppen an die intrazellulären Schwänze des jeweils anderen Rezeptoren gebunden werden. Mehr erfährst du dazu in dem Artikel über Rezeptoren und Liganden.
  • Die aktivierten Rezeptoren lösen eine Reihe von Ereignissen aus (hier ausgelassen, weil sie keine Phosphorylierung beinhalten). Diese Ereignisse aktivieren die Kinase Raf.
  • Aktives Raf phosphoryliert und aktiviert MEK, das die ERKs phosphoryliert und aktiviert.
  • Die ERKs phosphorylieren und aktivieren eine Vielzahl von Zielmolekülen. Dazu gehören Transkriptionsfaktoren wie c-Myc sowie zytoplasmatische Ziele. Die aktivierten Ziele fördern das Zellwachstum und die Zellteilung.
Zusammen bilden Raf, MEK und die ERKs einen dreistufigen Kinase-Signalweg, der Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-Kaskade genannt wird. (Ein Mitogen ist ein Signal, das bewirkt, dass Zellen die Mitose durchlaufen oder sich teilen.) Da sie eine zentrale Rolle bei der Unterstützung der Zellteilung spielen, sind die Gene für den Wachstumsfaktor-Rezeptor, Raf und c-Myc alle Protoonkogene, was bedeutet, dass überaktive Formen dieser Proteine ​​mit Krebs in Verbindung stehen.start superscript, 1, end superscript
MAP-Kinase-Signalwege sind in der Biologie weit verbreitet: Sie kommen in einer Vielzahl von Organismen vor, vom Menschen über Hefen bis hin zu Pflanzen. Die Ähnlichkeit von MAPK-Kaskaden in verschiedenen Organismen lässt vermuten, dass dieser Weg früh in der evolutionären Geschichte des Lebens auftauchte und bereits in einem gemeinsamen Vorfahren der heutigen Tiere, Pflanzen und Pilze vorhanden war.squared

Second Messenger

Obwohl Proteine ​​in Signaltransduktionswegen wichtig sind, können auch andere Arten von Molekülen beteiligt sein. Viele Wege beinhalten Second Messenger, kleine, Nicht-Protein-Moleküle, die ein Signal weitergeben, das durch die Bindung eines Liganden (der "First Messenger") an seinen Rezeptor ausgelöst wird.
Zu den Second Messengern gehören start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript-Ionen, zyklisches AMP (cAMP) – ein Derivat von ATP – und Inositphosphate, die aus Phospholipiden hergestellt werden.

Kalziumionen

Kalziumionen sind ein häufig verwendeter Second Messenger. In den meisten Zellen ist die Konzentration von Kalziumionen (start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript) im Cytosol sehr niedrig, da Ionenpumpen in der Zellmembran kontinuierlich dafür sorgen, dass sie entfernt werden. Für die Signalübertragung kann start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript in Kompartimenten wie dem endoplasmatischen Retikulum gespeichert werden.
In Signalwegen, die Kalziumionen als Second Messenger verwenden, setzen stromaufwärts stattfindende Signalereignisse einen Liganden frei, der an ligandengesteuerte Kalziumionenkanäle bindet und diese öffnet. Wenn sich diese Kanäle öffnen, ermöglichen sie es, dass die höheren start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript-Konzentrationen, die außerhalb der Zelle (oder in intrazellulären Speicherkompartimenten) vorliegen, in das cytoplasma fließen, wodurch sich die Konzentration von cytoplasmatischem start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript erhöht.
Wie kann das freigesetzte start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript das Signal weiterleiten? Einige Proteine ​​in der Zelle besitzen Bindungsstellen für start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript-Ionen, an die die freigesetzten Ionen binden, sodass diese Proteine ​​ihre Form (und somit ihre Aktivität) verändern. Die vorhandenen Proteine ​​und die erzeugte Antwort unterscheiden sich von Zelltyp zu Zelltyp. Zum Beispiel führt die start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript-Signalübertragung in den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse zur Freisetzung von Insulin, während sie in Muskelzellen zur Muskelkontraktion führt.

Zyklisches AMP (cAMP)

Ein anderer Second Messenger, der in vielen verschiedenen Zelltypen verwendet wird, ist zyklisches Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP oder cAMP), ein kleines, aus ATP hergestelltes Molekül. Als Reaktion auf ein Signal wandelt das Enzym Adenylylzyklase ATP in cAMP um, wobei zwei Phosphate entfernt werden und das verbleibende Phosphat in einer Ringform an den Zucker gebunden wird.
Einmal erzeugt, kann cAMP das Enzym Proteinkinase A (PKA) aktivieren, wodurch es in der Lage ist, seine Zielmoleküle zu phosphorylieren und das Signal weiterzuleiten. Die Proteinkinase A kommt in einer Vielzahl von Zelltypen vor und hat jeweils unterschiedliche Zielproteine. Dies ermöglicht es dem gleichen cAMP-Second Messenger, unterschiedliche Antworten in verschiedenen Zusammenhängen zu erzeugen.
Diagramm eines Pfades, der cAMP als Second Messenger verwendet. Ein Ligand bindet an einen Rezeptor, was indirekt zur Aktivierung der Adenylylzyklase führt, die ATP in cAMP umwandelt. cAMP bindet an die Proteinkinase A und aktiviert sie, was es PKA ermöglicht, stromabwärts gelegene Moleküle zu phosphorylieren, um eine zelluläre Antwort zu erzeugen.
Die cAMP-Signalübertragung wird durch Enzyme ausgeschaltet, die Phosphodiesterasen genannt werden. Diese brechen den Ring von cAMP auf und wandeln es in Adenosinmonophosphat (AMP) um.

Inositolphosphate

Obwohl wir gewöhnlich bei Zellmembran-Phospholipide als strukturelle Komponenten der Zelle denken, können sie auch wichtige Beteiligten an der Signalübertragung sein. Phospholipide, namens Phosphatidylinositole,, können phosphoryliert und in zwei Hälften gespalten werden, wobei zwei Fragmente freigesetzt werden, die beide als Second Messenger agieren.
Ein Lipid in dieser Gruppe, das bei der Signalübertragung besonders wichtig ist, ist das start text, P, I, P, end text, start subscript, 2, end subscript. Als Antwort auf ein Signal spaltet das Enzym Phospholipase C start text, P, I, P, end text, start subscript, 2, end subscript in zwei Fragmente, DAG und start text, I, P, end text, start subscript, 3, end subscript. Diese Fragmente können beide als Second Messenger fungieren.
DAG verbleibt in der Zellmembran und kann die Proteinkinase C (PKC) aktivieren, wodurch diese ihre eigenen Zielmoleküle phosphorylieren kann. start text, I, P, end text, start subscript, 3, end subscript diffundiert in das Zytoplasma und kann an ligandengesteuerte Kalziumkanäle im endoplasmatischen Retikulum binden, wodurch start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript freigesetzt wird, das die Signalkaskade fortsetzt.
Abbildung eines Signalwegs, der Inositoltriphosphat und Kalziumionen als Second Messenger verwendet. Nachdem ein Ligand an einen Rezeptor auf der Membran bindet, wird Phospholipase C indirekt aktiviert. Es spaltet PIP2, um IP3 und DAG zu erzeugen. DAG bleibt in der Membran und aktiviert die Proteinkinase C, die ihre Ziele phosphoryliert. Das IP3 wird in das Zytosol freigesetzt und bindet an einen Kalziumionenkanal im endoplasmatischen Retikulum, wodurch sich der Kanal öffnet. Im endoplasmatischen Retikulum gespeicherte Kalziumionen dringen in das Cytosol ein und binden dort an kalziumbindende Proteine. Die kalziumbindenden Proteine ​​lösen eine zelluläre Antwort aus.

Und ... es ist sogar noch komplizierter!

Signalwege können sehr schnell sehr kompliziert werden. Die vollständige Version des epidermalen Wachstumsfaktorsignalwegs, den wir vorhin gesehen haben, sieht zum Beispiel wie ein riesiger Haarball aus und benötigt ein ganzes Poster, wenn du versuchst, ihn zu zeichnen! Du kannst dir das in Sals Video zum MAPK-Weg anschauen.
Diese Komplexität entsteht, weil Pfade mit anderen Pfaden interagieren können und dies oft tun. Wenn Pfade interagieren, ermöglichen sie es der Zelle, logische Operationen auszuführen und eine beste Antwort auf mehrere Informationsquellen zu "berechnen". Zum Beispiel können Signale von zwei verschiedenen Pfaden benötigt werden, um eine Antwort zu aktivieren, was einem logischen "UND" ähnelt. Alternativ kann einer von zwei Pfaden die gleiche Antwort auslösen, was wie ein logisches "ODER" ist.
Linkes Diagramm: logisches "UND" in einem Zellsignalweg. Ein Zwischenprodukt muss an zwei verschiedenen Resten phosphoryliert werden, auf die jeweils einer von zwei Wegen gerichtet ist, um aktiv zu werden und eine Antwort zu erzeugen. Die Antwort tritt nur auf, wenn der erste Pfad UND der zweite Pfad aktiv sind.
Rechtes Diagramm: logisches "ODER" in einem Zellsignalweg. Ein Zwischenprodukt muss an einem einzigen Rest phosphoryliert werden, um aktiv zu werden und eine Antwort zu erzeugen, und jeder der beiden Wege kann den gleichen Rest phosphorylieren. Die Antwort tritt auf, wenn der erste Pfad ODER der zweite Pfad aktiv ist.
Eine andere Ursache für die Komplexität bei der Signalübertragung ist, dass das gleiche Signalmolekül unterschiedliche Antworten erzeugen kann, abhängig davon, welche Moleküle bereits in der Zelle vorhanden sind.cubed Zum Beispiel verursacht der Ligand Acetylcholin entgegengesetzte Effekte in Skelett- und Herzmuskeln, da diese Zelltypen verschiedene Arten von Acetylcholinrezeptoren produzieren, die unterschiedliche Pfade auslösen.start superscript, 4, comma, 5, comma, 6, end superscript
Zelltypspezifität als Reaktion auf Acetylcholin.
Linke Seite: Skelettmuskelzelle. Das Acetylcholinmolekül bindet an einen ligandengesteuerten Ionenkanal, wodurch dieser sich öffnet und positiv geladene Ionen in die Zelle eintreten lässt. Dieses Ereignis fördert die Muskelkontraktion.
Rechte Seite: Herzmuskelzelle. Das Acetylcholinmolekül bindet an einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor und löst eine stromabwärts gerichtete Reaktion aus, die zur Hemmung der Muskelkontraktion führt.
Dies sind nur einige Beispiele für die Komplexität, die das Untersuchen von Signalwegen herausfordernd aber auch faszinierend machen. Zell-Zell-Signalwege, insbesondere der epidermale Wachstumsfaktor-Signalweg, den wir zuvor gesehen haben, sind ein Forschungsschwerpunkt für Forscher, die neue Medikamente gegen Krebs entwickeln.start superscript, 7, comma, 8, end superscript

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